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ACCION SOCIAL Y SALUD PUBLICA
Comisión PermanenteOf. Administrativa: Piso P04 Oficina 445
Jefe DRA. ALVAREZ CLARA BEATRIZ
Martes 13.30hs
Of. Administrativa: (054-11) 6075-2434 Internos 2434/35
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PROYECTO DE RESOLUCION
Expediente: 3132-D-2016
Sumario: DECLARAR DE INTERES DE LA H. CAMARA LA INVESTIGACION PARA LA CURA DE LA DIABETES TIPO I, REALIZADA EN EL HOSPITAL PUBLICO EVA PERON DE LA LOCALIDAD DE SAN MARTIN, PROVINCIA DE BUENOS AIRES.
Fecha: 31/05/2016
Publicado en: Trámite Parlamentario N° 63
DECLARAR de interés de la Honorable Cámara de Diputados de la Nación, a la investigación llevada adelante por Científicos Argentinos en el Hospital Público Bonaerense Eva Perón (Ex Castex) de la localidad de San Martín, para la cura de la Diabetes Tipo I, mediante el trasplante de células de cerdo a pacientes diabéticos.
FUNDAMENTOS
Señor presidente:
La diabetes es una enfermedad crónica que se caracteriza por presentar niveles aumentados de azúcar en sangre (glucemia) y puede dañar las arterias y algunos órganos.
Si no se trata adecuadamente, estos niveles alcanzan valores excesivamente altos, dando lugar a las complicaciones agudas (a corto plazo): HIPOGLUCEMIAS- CETOACIDOSIS DIABÉTICA- COMA DIABÉTICO o crónicas (a largo plazo): RETINOPATÍA DIABÉTICA- NEFROPATÍA DIABÉTICA- NEUROPATÍA DIABÉTICA- ENFERMEDAD VASCULAR PERISFÉRICA Y EN SISTEMA CARDIOVASCULAR. http://www.msal.gob.ar/index.php/component/content/article/48/91-diabetes#sthash.6QHfDcr9.dpuf
En Argentina se estima que hay 3.200.000 diabéticos, de los cuales la mitad –más de un millón seiscientos mil– no sabe que la padece. Por eso, sólo el 35% de los enfermos sigue un tratamiento y específicamente 1.100.000 enfermos de diabetes, utiliza insulina.
Existen diferentes clasificaciones de diabetes, entre ellas el TIPO I, donde uno de cada diez pacientes diabéticos la padece. Esta se caracteriza por la destrucción de los islotes en los que se agrupan las células productoras de insulina por un fenómeno autoinmune; es decir, son propias defensas del organismo las que atentan contra él.
La relación entre el cerdo y la Diabetes Tipo I, es de larga data; hasta la década del ´80, se obtenía de su páncreas, la insulina necesaria para el tratamiento de los enfermos. Desde esa época y en la actualidad, la ciencia médica ve al animal como un potencial donante de células pancreáticas, encargadas de producir la hormona que permitiría al organismo humano transformar la glucosa en energía y de ese modo evitar su acumulación en sangre.
Si bien se han realizado exitosas pruebas con células humanas, se necesitan de dos a cuatro páncreas para trasplantar a un paciente diabético y hay muchos más pacientes que donantes cadavéricos, entre otros inconvenientes, hacen que aquel tratamiento probado sea poco práctico.
Entonces, el cerdo se revela como el candidato ideal: la insulina que produce es muy similar a la humana y responde de la misma manera a los estímulos de la glucosa en sangre. A lo que debemos agregar, que cada hembra porcina, produce más de diez crías por parición.
Más allá del importantísimo avance en pro de la cura de la Diabetes Tipo I, esta silenciosa enfermedad que afecta principalmente a niños y adolescentes, es fundamental destacar la importantísima tarea llevada adelante por Científicos y Médicos del Hospital Público Eva Perón (Ex Castex) de la localidad de San Martín, Provincia de Buenos Aires, donde se están realizando los estudios y pruebas con 22 pacientes voluntarios y si bien, los resultados son dispares, algunos pacientes, no variaron su requerimiento de insulina y otros, redujeron esos valores entre un 30 % y un 40 %. Argentina tiene el mayor ensayo a nivel mundial y sus impulsores proyectan profundizar la investigación.
Es un motivo más de orgullo para Argentina, que nuestros profesionales, puedan desarrollar en el país las prácticas, implementen nuevas técnicas y puedan con su trabajo, acercar soluciones a las personas que padecen enfermedades de las denominadas incurables o autoinmunes.
Es importante que el Estado Nacional, contribuya con más recursos, equipamiento y capacitación, para que los científicos, puedan permanecer en el país, y volvamos a ser ese faro donde muchos países del mundo posaban sus ojos para imitar la calidad de la educación y la ciencia nacional.
En virtud de lo expresado, solicito a mis pares, acompañen el presente proyecto de Resolución con su firma.
ANEXO
Anexo I
Proyecto: “Desarrollo de un establecimiento de cerdos DPF (libres de gérmenes patógenos) en Argentina”
Índice:
1) Introducción.
2) Objetivos del producto “Cerdo DPF”.
3) Descripción del Producto.
4) Descripción del Mercado.
5) Grupo de Trabajo.
6) Bibliografía.
1) INTRODUCCIÓN:
Los productos porcinos, son utilizados desde hace muchos años en la medicina.
La insulina porcina fue utilizada durante décadas, la piel de cerdo se utiliza aún para el tratamiento de quemados y también sus válvulas cardíacas.
Sin embargo, estos productos son considerados drogas y tejidos no vivos.
Muchas de las enfermedades que padecemos los humanos, son producto del deterioro o la falta de funcionamiento de los tejidos y órganos. Un ejemplo claro de lo expuesto, es lo que ocurre con la diabetes tipo I, en la que por un fenómeno autoinmune, las células Beta productoras de insulina, son destruidas. Con respecto a los órganos, desde la década del 80, miles de trasplantes de hígado, riñón y corazón, se efectúan diariamente en el mundo, debido a la insuficiencia completa de tales órganos.
Hasta el día de hoy, el reemplazo de tejidos y órganos, se realiza (salvo en casos especiales de donantes vivos) de donantes cadavéricos humanos, es decir de personas en muerte celular, que donan sus tejidos y órganos.
Esto genera un gran problema, ya que es enormemente desproporcionada, la escasa cantidad de tejidos y órganos disponibles para trasplante y el enorme número de pacientes que necesitan de un tejido u órgano.
En los Estados Unidos, hay hasta Enero del 2016, 121.678 pacientes en lista de espera para un órgano, con solo 7761 donantes cadavéricos durante el 2015 (1) En Argentina, según el INCUCAI (2), se encuentran 7765 pacientes en lista de espera de órganos y 3058 en lista de espera de tejidos.
Este problema de escasez de órganos y tejidos, podría resolverse si se desarrolla una fuente no humana de órganos y tejidos. La utilización de órganos animales para trasplante se denomina Xenotrasplante.
Los cerdos aparecen como los candidatos ideales para donante de órganos:
1) Fáciles de criar.
2) 10 a 13 crías por parición.
3) Tamaño y fisiología similar al humano.
4) Pueden ser modificados genéticamente.
5) No presentan restricciones religiosas ni éticas.
La mayor precaución que se debe considerar antes de su uso en humanos, es la completa seguridad que las células porcinas no puedan transmitir enfermedades infecciosas al hombres.
En ese aspecto, debemos considerar dos temas importantes, la presencia del PERV en el genoma porcino y el status de cerdos DPF (Designated Pathogen Free, libres de gérmenes patógenos para el ser humano) (3).
PERV (Retrovirus endógeno porcino).
El PERV es una cadena de ácido nucleico que se encuentra incorporado en el genoma de todos los cerdos, probablemente desde hace millones de años. Corresponde a la familia de los gammaretrovirus y podemos encontrarlo en tres formas: Perv A, Perv B y perv C (4).
Los dos primeros se hallan en el genoma de todos los cerdos, a diferencia del Perv C que se halla ausente en un porcentaje de los porcinos.
A partir del trabajo de Armstrong, en 1971, donde se demuestra que una línea celular porcina (PK 15) es capaz de liberar partículas de PERV, el tema del PERV, comienza a tomar importancia (5).
En 1997, Weiss y col. Demuestran que cierta líneas celulares humanas, son capaces de infectarse con el PERV (6).
Esto generó un retraso en el desarrollo del xenotrasplante hasta conocer la exacta biología del PERV y su capacidad de replicación e infección en seres humanos.
A lo largo de los años, una serie de descubrimientos fueron ocurriendo, los que aclararon más la situación.
Aparece el conocimiento de los factores de restricción (Trim 5ª, Trim 28, ZAP, Teterina y Apobec) que a través de diferentes mecanismos, limitan la replicación del PERV en células humanas.
Por otra parte, nuevos métodos de diagnóstico del PERV, como la PCR y el RT-PCR, se han ido desarrollando.
Posteriormente se encuentra que el título de replicación del PERV A, B y C en forma individual es sumamente bajo. Solamente se alcanza un alto título de replicación, ante la recombinación del PERV C con el PERV A.
Como ya aclaramos, que no todos los cerdos presentan en su genoma al PERV C, actualmente para evitar este riesgo, la Sociedad Internacional de Xenotrasplante, recomienda seleccionar cerdos con bajos títulos de PERV A y B y sin PERV C.
En su último documento para establecer las normas de un futuro desarrollo del xenotrasplante en el mundo, se emitió el siguiente párrafo: “los datos actuales indican que cuando se utilizan animales donantes bien caracterizados en relación al PERV y métodos de detección sensibles, es poco probable que ocurra un riesgo para la seguridad de la salud pública en el xenotrasplante clínico” (7).
Por otra parte, la Organización Mundial de la Salud, en Octubre del 2011, en su segunda reunión para fijar requisitos regulatorios para el xenotrasplante clínico, declara: “recientes estudios sobre replicación del PERV en células humanas, demuestran que solamente podría ocurrir, bajo inusuales circunstancias y solamente en líneas celulares permisivas” (8 ).
Estos documentos no hacen sino confirmar dos estudios de Joachim Denner, del Robert Koch Institute de Berlín (9 ) (10).
A pesar de los resultados mostrados, en Noviembre del 2015, se publica en la renombrada revista Science, los resultados del grupo de George Church, de Harvard, donde se informa la extracción del genoma de una célula porcina, de todas las copias de PERV, utilizando la técnica de CRISPR CAS9 (11).
Este hecho estaría colocando en el corto plazo, la concreta posibilidad de obtener por primera vez, cerdos libres de PERV.
CERDOS DPF
El status microbiológico de la fuente de cerdos es uno de los aspectos críticos, en el cuidado regulatorio.
Dos documentos publicados por autoridades regulatorias en los Estados Unidos, son reconocidos como documentos standard en este tema (12) (13 ).
Los cerdos tomados de su ambiente natural, salvo con la excepción de cerdos encontrados en Nueva Zelanda en una isla sub ártica ( ), no pueden ser considerados DPF ( libres de gérmenes patógenos).
El término DPF (designated pathogen free) ha sido definido como aquellos animales, rigurosamente documentados libres de agentes específicos infecciosos, que son mantenidos por rutinas bien definidas, testeados para descartar patógenos y con controles veterinarios utilizando rigurosos procedimientos SOPs.
Estos animales una vez generados DPF, deben ser conservados en un establecimiento adecuado, que les permita mantenerse en estas condiciones (3).
2) OBJETIVOS:
El desarrollo de un Facility (establecimiento especial) para cerdos DPF en Argentina, contempla de comienzo dos objetivos principales:
1) La cría de cerdos como futuros dadores de tejidos y órganos para humanos.
2) Utilización del facility como bioterio para estudios preclínicos de drogas, vacunas, modelos de enfermedades, etc.
El cerdo como dador de tejidos y órganos.
Es muy probable que en un futuro próximo, el trasplante de islotes pancreáticos porcinos, se convierta en el primer desarrollo clínico aprobado de xenotrasplante. Una vez construido el facility de cerdos DPF, el primer paso, va a estar dirigido al desarrollo del producto islote pancreático porcino microencapsulado en Alginato-Poli lisina.
Por lo tanto, vamos a desarrollar el tema del problema de la diabetes, el trasplante de islotes de humano a humano y un “state of art” del xenotrasplante de islotes microencapsulados
EL PROBLEMA DE LA DIABETES
La diabetes (DBT) es una enfermedad caracterizada por la presencia de hiperglucemia resultante de un defecto en la secreción de insulina, en la acción de la misma o en ambos. Se clasifica en dos tipos:
Tipo I -antes llamada “diabetes insulinodependiente” o “diabetes juvenil”, es el resultado de la destrucción de las células beta del páncreas por un fenómeno autoinmune, presenta tendencia a la cetosis y constituye el 10% de los casos de DBT.
Tipo II- antes llamada “diabetes no insulinodependiente” o “diabetes del adulto”- se caracteriza por insulinorresistencia asociada a insulinopenia en grado variable y representa el 90 % de los pacientes diabéticos. Un 30 % de estos pacientes, terminan necesitando de la insulina, por lo que se los denominan insulinorequirientes.
El Congreso de la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes, Copenhague 2006, calculó un crecimiento de 7 millones de diabéticos por año.
En Argentina se estima una prevalencia del 8 % (aproximadamente unos 3.200.000 enfermos diabéticos). De ellos, 1.100.000 requieren insulina. A partir del aumento de la esperanza de vida de los pacientes diabéticos, adquiere gran importancia la calidad de vida, la que se ve afectada por las complicaciones tardías de la enfermedad. Estas complicaciones son, principalmente, la nefropatía, la oftalmopatía, la vasculopatía y la neuropatía (14).
La nefropatía diabética se halla en el 32,9 % de los pacientes recién diagnosticados y representa el 24,4 % de las causas de enfermedad renal terminal que lleva a la diálisis y al trasplante renal.
La oftalmopatía diabética representa la principal causa de ceguera entre los jóvenes.
Con respecto a la vasculopatía, el 22% de los diabéticos recién diagnosticados presenta enfermedad cardiovascular y el 12,5 % enfermedad vascular periférica; asimismo, la diabetes incrementa el riesgo de infarto de miocardio, amputación de miembros inferiores y muerte por causa cardiovascular.
Los costos generados por la enfermedad son altísimos. Se calcula que representan casi el 10 % del presupuesto total en salud. En los EEUU, el costo anual directo e indirecto originado por la enfermedad excede los 90 billones de dólares. Todos estos datos reflejan el enorme costo en salud que esta enfermedad origina, enfermedad cuya incidencia aumenta entre 3 y 4 puntos por año (15).
SOLUCIÓN PROPUESTA
El descubrimiento y posterior utilización clínica de la insulina permitió suponer que la curación completa de la diabetes se había alcanzado. Sin embargo, si bien la enfermedad dejaba de ser mortal, la cronicidad de la misma permitió observar el deterioro progresivo de diferentes órganos tales como los riñones, la retina, el aparato cardiovascular y el sistema nervioso.
La alteración de estos tejidos se produce por la imposibilidad de alcanzar un control metabólico perfecto mediante la administración exógena de la insulina, control que solamente puede ser logrado por el islote pancreático ( también llamado islote de Langerhans) . Un ser humano, tiene disperso en el páncreas, 1.000.000 a 1.500.000 islotes, estructuras que poseen un tamaño de entre 50 y 300 micrones. Las células beta de los islotes pancreáticos (60 % de la composición celular del islote) , son capaces de detectar cambios en la concentración de la glucosa en sangre, para verter a la misma la cantidad exacta de insulina que se requiere.
Por lo tanto, es lógico pensar que el implante de células beta en un paciente diabético tipo I y tipo II insulino requiriente, representaría la solución ideal para lograr el control metabólico. Este implante puede lograrse a partir del trasplante de todo el páncreas o bien del 1% de este órgano representado por los islotes pancreáticos. El trasplante de islotes siempre fue comparado con el trasplante de páncreas, observándose la ventaja de evitar el implante del tejido acinar (inútil en un paciente con diabetes) y de poder realizarse sencillamente por la punción del sistema portal. Sin embargo, y pese a estas ventajas, hasta el año 2000 los resultados del trasplante de islotes frente al trasplante de páncreas total han sido enormemente inferiores. Hasta esa fecha, la reversión de la diabetes al año del implante de los islotes se lograba en solo el 11% de los trasplantados, contra el 80% observado al año del trasplante de páncreas.
En el año 2000 el grupo Canadiense de Edmonton encabezado por los Dres. James Shapiro y Jonathan Lakey publica una experiencia en 7 pacientes, diabéticos tipo I trasplantados con islotes pancreáticos humanos, lográndose la insulino independencia en todos ellos con un seguimiento medio de 11.9 meses. Este protocolo denominado “de Edmonton” en honor a la ciudad donde se lo llevó a cabo, presentó como variación más significativa, la utilización de un esquema de inmunosupresión sin corticoides (conocido el efecto hiperglucemiante de los glucocorticoides)(16).
Los resultados con este protocolo, en otros grupos de excelencia, mostraron un porcentaje de insulino independencia, al año del implante, en más de un 80% de los trasplantados. Es decir que más del 80 % de los pacientes diabéticos insulinodependiente, que recibieron islotes humanos, al año del implante se hallaban libres de insulina.
Por lo tanto, ¿la curación de la diabetes se alcanzó con el implante de islotes humanos?
Lamentablemente no, y esto no se produjo por las siguientes razones:
Lentamente, las células beta funcionantes van disminuyendo, quedando a los 3 años del trasplante, un 50 % de los pacientes independientes de la insulina. Esto no sería problema si hubiese suficientes páncreas humanos para retrasplantar a los pacientes que van requiriendo nuevamente insulina. Pero esto no es así, el número de pacientes diabéticos es enorme y los donantes de páncreas cadavérico, escasos (cada año en los EEUU aparecen 5000 donantes con muerte cerebral frente a 30.000 nuevos casos de diabetes tipo I en el mismo período). Además, el método para separar islotes del resto del páncreas, es tan poco eficiente, que se requieren de 2 a 4 páncreas para curar a un solo paciente diabético.
El protocolo de Edmonton requiere de la toma de un importante número de drogas inmunosupresoras. Drogas que evitan el rechazo del órgano, pero que predisponen a la infección. Esto hace, que en relación a la ecuación riesgo/beneficio, deban trasplantarse con islotes e inmunosuprimirse, solo aquellos pacientes cuya diabetes, supone un riesgo mayor al riesgo de la inmunosupresión (16).
Solución propuesta: Xenotrasplante de islotes porcinos microencapsulados en alginato.
Una de las estrategias para vencer el problema de la escasez de páncreas humanos es la utilización de animales como dadores de órganos (xenotrasplante).
Con respecto al xenotrasplante, el cerdo es el animal más investigado hasta el momento.
La insulina que produce es muy similar a la humana, responde de la misma forma ante los estímulos de la glucosa en sangre y es además un animal que produce más de diez crías por parición.
En relación al riesgo del uso de inmunosupresores, se encuentran distintos desarrollos que intentan proteger a los islotes del ataque inmunológico, sin necesidad de utilizar drogas que reduzcan la respuesta inmune.
Una de las estrategias, más interesantes, es la denominada microencapsulación. Esta técnica consiste en rodear a los islotes de pequeñas cápsulas de alginato y poli-lisina, cuyos poros impiden el contacto de los linfocitos y los anticuerpos con los islotes. Esta cápsula otorga inmunoprotección parcial a los islotes (17).
Figura 1.
Figura 2.
SITUACIÓN ACTUAL
Paralelamente a la seguridad, se han logrado importantes avances en lo que hace a la eficacia del xenotrasplante de islotes porcinos.
Un hecho fundamental por parte de grupos de investigación, fue el de la publicación por parte de 5 grupos independientes entre sí (University of Minnesota,USA, Emory University, USA y Universidad de Alberta,Canadá, Universidad de Pittsburgh,USA, Weizman Institute, Israel y la Universidad católica de Louvrein, Bélgica ) que obtuvieron la reversión de diabetes en monos ( NHP, Non human primates) por un período mayor de los 6 meses. Hasta ahora, estos resultados no se extendían por más de 7 días. Además, recientemente el grupo de Bernhard Hering (Minnesota), logró la sobrevida indefinida de los islotes en ratones diabéticos con tolerancia inmunológica ((procedimiento no agresivo que hace que veamos a células ajenas como propias) (18)(19)(20)(21)(22).
Junto a estos avances experimentales ya comenzaron experiencias clínicas en pacientes diabéticos.
La empresa Neocelandesa “Living Cell Technologies” comenzó su experiencia en humanos primero en Rusia, hacia fines del año 2009 en Nueva Zelanda bajo autorización de su Ministro de Salud y en Argentina a partir del año 2011 (Hospital Eva Perón de San Martín), autorizado por la CCIS del Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires(23).
En este ensayo, efectuamos 44 implantes de islotes porcinos microencapsulados (rodeados por una cubierta de alginato y poli L lisina) a 22 pacientes diabéticos lábiles (Experiencia personal).Es decir, islotes pancreáticos sin ninguna droga que reduzca el ataque inmunológico.
En el 50 % de estos pacientes se observó una reducción significativa en los requerimientos de insulina, una reducción en los valores de hemoglobina glicosilada (valor pronóstico) y una caída en el número de hipoglucemias.
Se observan algunos datos de los primeros 8 pacientes (los datos de los 14 restantes se encuentran procesándose).
Figura 3.
Grafico 1.
Grafico 2.
Grafico 3.
En el primer ensayo, cuyos pacientes llevan más de dos años del segundo implante, se logró una prueba de tolerancia oral a la glucosa, con claros signos de funcionamiento del implante.
Este es el gráfico con la prueba de tolerancia oral:
Gráfico 4.
Prueba de tolerancia a la glucosa: pacientes LCT 09 (sin insulina NPH y con más de 5 hs. sin corrección).
Se confirmó el funcionamiento de los islotes por encima de los dos años con el dosaje de proinsulina/insulina porcina.
Todo este panorama experimental y de investigación clínica, está demostrando que el implante de islotes porcinos, podría lograr la curación de una temible enfermedad como es la diabetes tipo I.
VENTAJA COMPETITIVA
El trasplante de islotes porcinos presentará como producto competidor a la insulina aplicada en forma exógena y a las bombas de insulina.
Las ventajas del trasplante de islotes son notorias:
. El paciente no se aplica insulina.
. Vuelve a tener células secretoras de insulina.
. No presenta los inconvenientes de llevar un aparato aplicado en su cuerpo (bomba de insulina).
. El paciente deja de tener hipoglucemias.
El paciente normaliza su Hemoglobina glicosilada.
EL CERDO COMO DADOR DE ORGANOS:
Ya se detalló el problema de la escasez de órganos humanos y la cantidad de pacientes el lista de espera, muchos de los cuales fallecen antes de recibir el trasplante.
Los órganos de cerdo tienen en su superficie un disacárido particular, que hace que el rechazo sea prácticamente inmediato.
No obstante, diferentes grupos están modificando genéticamente a los cerdos, y ensayando con diferentes drogas para hacer al humano receptor, tolerante al órgano de cerdo.
Recientemente, el grupo de cirugía Cardiotorácica de Bethesda, logró tener latiendo por un período mayor al año, a un corazón de cerdo modificado genéticamente, en un babuino (24).
Este corazón se agregó al corazón del mono, que es lo que se denomina, corazón heterotópico.
Si bien esta experiencia, necesita perfeccionarse y ampliarse en mayor número de animales, ya nos está indicando, que el xenotrasplante de órganos en un futuro, va a ser una realidad y que no va a ser necesario que muera un ser humano, para salvar otra vida.
Para el día en que eso ocurra, sería imprescindible que el país ya posea el Facility para albergar a los primeros cerdos transgénicos para trasplante.
USO DEL FACILITY PARA PRUEBAS PRECLÍNICAS DE LABORATORIOS.
La investigación basada en animales ha sido un componente esencial de todos los campos de la investigación médica e indispensable en el proceso de generación de conocimientos básicos en la biología. Las aportaciones de estos descubrimientos realizados en los últimos 150 años han impactado positivamente la calidad de vida de los seres humanos y de los mismos animales que conviven con el hombre y que también han recibido el beneficio de los resultados de la investigación biomédica. Por ejemplo, desde el año de 1900 la expectativa de vida de las personas en varias partes del mundo incluyendo México se ha incrementado en más de 25 años de acuerdo a las estadísticas de salud. Si bien este importante incremento no es únicamente atribuible a la investigación con animales, ya que en gran medida se debe al continuo mejoramiento de la higiene y nutrición de las personas a través de las épocas, es claro que la investigación con animales ha contribuido de manera importante al mejoramiento de la salud y bienestar humanos.
Si bien es evidente la contribución de las investigaciones en animales, algunas personas cuestionan el valor de la utilización de animales como modelos de enfermedades en los seres humanos, argumentando que el conocimiento generado es insuficiente para que sea aplicable a los humanos y que lo mejor es realizar los experimentos directamente en los seres humanos. En este sentido debe aclararse que si bien es cierto que el mejor modelo para una especie es la propia especie, y por lo tanto la experimentación realizada en humanos proporciona la información más relevante, no es posible por razones éticas y legales realizar la mayoría de los experimentos, sobre todo los iniciales en humanos. El desarrollo de un nuevo medicamento o tratamiento generalmente a traviesa por al menos tres grandes periodos de investigación: básica, preclínica y clínica. La fase de investigación básica, se refiere a la etapa de descubrimiento de un nuevo principio o substancia durante la cual se analizan sus características y propiedades físico-químicas, se comparan sus características con moléculas o procedimientos existentes y se discute su posible papel fisiológico, terapéutico o de contribución para el avance del conocimiento, generalmente en esta fase no se realizan estudios con seres vivos. La segunda fase preclínica, se realiza generalmente en animales, ya que se requiere conocer el efecto biológico de la substancia en los seres vivos y además de la necesidad de realizar la experimentación en condiciones establecidas por el método científico, también se desconocen los riesgos para los seres humanos. La fase clínica, se realiza en seres humanos, una vez que se conocen las características biológicas, ventajas y márgenes de seguridad para seres humanos o la especie objetivo del tratamiento, a partir de esta información se determinará si el nuevo producto debe ser administrado a la población en general. El trayecto de las 3 fases puede durar varios años (5-10 años) antes de que el producto llegue al usuario o paciente en forma comercial. En este sentido puede observarse que el desarrollo de un nuevo medicamento o tratamiento es un proceso que lleva mucho tiempo de estudios, altos costos y aplicación de métodos rigurosos de investigación, siendo la fase experimental con animales sólo una parte de todo el proceso.
Animal de laboratorio. Todo tipo o especie animal que es utilizada con fines de investigación científica y que cumple con los requerimientos especificados por el investigador para el control de las variables de interés.
1. Modelo experimental
Sistema que puede ser apropiadamente examinado por métodos científicos para proporcionar información sobre mecanismos normales o anormales, a través de respuestas a estímulos o por analogía con otros sistemas.
Modelo Animal. Es un animal de laboratorio que ha sido preparado por algún procedimiento, técnica o método (selección, cirugía, nutrición, farmacología, toxicología, ingeniería genética, etc.) y al que se le mantiene en condiciones controladas para representar una situación particular de interés para ciencia. (Es un actor que se le prepara para representar una situación particular bajo condiciones predeterminadas).
2. Modelos espontáneos
Son animales de laboratorio o de granja que de manera natural presentan condiciones de enfermedad o desviación de la salud similar a las que padecen los seres humanos o animales de otras especies. En 1969, el doctor C.E. Cornelius publicó en una prestigiada revista de investigación científica su artículo: “Modelos animales, un recurso médico desperdiciado” en este documento el Dr. Cornelius reunió más de 6,000 referencias sobre modelos animales que presentan de manera natural enfermedades y alteraciones similares a las que padecen los seres humanos e incluso compartidos por diferentes especies animales, los cuales son susceptibles de ser utilizados para realizar estudios comparativos. Lo cual dio surgimiento una rama de la medicina veterinaria y human denominada Medicina comparativa, en las principales escuelas de medicina human de países con alto desarrollo en las ciencias médicas existe el departamento de medicina comparada. Existen diferentes fuentes de información en donde se puede consultar una gran variedad de modelos animales espontáneos. Estos modelos incluyen áreas tan diversas como; envejecimiento, cancerología, genética, inmunología y alergias, teratología, oncología viral, enfermedades infecciosas, enfermedades metabólicas, embriología, entre otras.
3. Modelos inducidos
Son aquellos en los que el investigador introduce una modificación en el animal para realizar su investigación. Estás modificaciones van de la introducción de un agente etiológico no presente en condiciones normales, a la ingeniería genética para la introducción de genes humanos o de otras especies, así como, modificaciones embriológicas, histológicas, anatómicas producidas por mecanismos químicos, farmacológicos, toxicológicos, quirúrgicos o nutricionales.
Este facility podría brindar servicios para estudios preclínicos a Laboratorios, bajo normas GMP.
3) DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO
3.1) Descripción precisa y detallada del producto, proceso o servicio a desarrollar. ¿Qué necesidad satisface? ¿Cuál es su uso concreto?
Un “Facility de cerdos DPF”, es un establecimiento especial para el desarrollo y la cría de cerdos libres de gérmenes patógenos para el ser humano. Es una estructura con aire filtrado, presión positiva y producción de agua y alimento estéril.
El “Facility” de cerdos DPF va a ser el primero en América fuera de USA. Este tipo de cerdos, libres de gérmenes patógenos, van a ser aptos para su futuro uso en humanos. Va a realizarse con las normas regulatorias de la FDA y la Unión Europea. Como ya se comentó, el primer desarrollo va a estar relacionado con el producto “islote porcino microencapsulado”. Se pretende en paralelo a la construcción del Facility y desarrollo de cerdos DPF (2016/2017) la puesta a punto de la técnica del aislamiento de islotes de cerdos juveniles y microencapsulación en condiciones GMP (2016/2017/2018). Una vez terminada estas etapas se pretende bajo autorización del Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires e Incucai, realizar un ensayo clínico a 8 pacientes diabéticos insulinodependientes, implantándoles islotes porcinos microencapsulados con el auspicio económico de la Fundación de Diabetes Juvenil de USA (JDRF).
3.2) Grado innovativo del producto, proceso o servicio propuesto. Identificación de las características particulares o distintivas que favorecerían su introducción en el mercado.
El Producto “cerdos en condiciones DPF” (Designated pathogen free) va a ser el primero en América en desarrollarse fuera de los Estados Unidos.
El producto “islote porcino microencapsulado” no es innovador en relación a otros países, sin embargo el grupo posee la mayor experiencia a nivel mundial (44 trasplantes en 22 pacientes), lo que lo coloca en una etapa por delante de grupos de primer orden en el mundo. A nivel local y en Latino américa, otros grupos que deseen alcanzar el desarrollo, van a necesitar muchos años de investigación e inversión para alcanzar el mismo punto. Como ya se comentó, y en base a los resultados observados, existe alta probabilidad que el islote porcino microencapsulado, se convierta en un futuro próximo, en el tratamiento curativo de los diabéticos insulino dependientes e insulino requirientes.
En relación al producto “Cerdo DPF”, cuando en el mundo se desarrolle el cerdo transgénico para trasplante de órganos y las drogas que generen tolerancia al órgano porcino, estos animales en Argentina, van a poder ser utilizados para los primeros ensayos clínicos.
Al mismo tiempo, mientras eso suceda, con estos cerdos DPF, los laboratorios productores de vacunas, drogas, etc, van a poder realizar sus estudios preclínicos.
3.3) Especificar en qué etapa de desarrollo se encuentra actualmente (laboratorio, prototipo, escala piloto, etc.) y cuál se pretende alcanzar al finalizar el subsidio.
El proyecto se encuentra en etapa de“ Desarrollo de Prototipo”.
Los pasos proyectados son los siguientes:
PROGRAMA DE AVANCES (ETAPAS)
Etapa 1: 2016.
Construcción de establecimiento para cerdos DPF.
Perfeccionamiento del aislamiento y microencapsulación de islotes porcinos según normas GMP (good manufacturing practices). Año 1.
Etapa 2: 2017.
Selección de cerdos (libres de PERV C).
Desarrollo de cerdos DPF (libres de gérmenes patógenos).
Perfeccionamiento del aislamiento y microencapsulación de islotes porcinos según normas GMP (good manufacturing practices). Año 2.
Etapa 3: 2018.
Validación de cerdos DPF y procedimientos. Elaboración de protocolo de ensayo clínico, Brochure del investigador. Procedimientos SOP. Aprobación organismos regulatorios.
Perfeccionamiento del aislamiento y microencapsulación de islotes porcinos según normas GMP (good manufacturing practices). Año 3.
Etapa 4: 2019.
Ensayo clínico.
4) DESCRIPCIÓN DEL MERCADO
4.1) Características de la oferta y la demanda. Presencia de empresas nacionales y/o extranjeras.
No hay empresa biotecnológica en Argentina, con un desarrollo similar.Si bién, los productos son difícilmente protegidos por patentes, el conocimiento y el grado de desarrollo, nos coloca muy por delante de cualquier empresa que desee comenzar en este tema.
4.2) Determinar el Mercado Objetivo.
El mercado objetivo son los diabéticos insulino dependientes e insulino requirientes.
De acuerdo a nuestra experiencia con la empresa Neocelandesa Living Cell Technologies, los islotes porcinos toleran perfectamente un traslado de 24 hs. en medios especiales. Por lo que el ámbito de alcance de comercialización del producto abarcaría cualquier lugar del mundo.
Existen aproximadamente 160 millones de diabéticos que utilizan insulina en el mundo.
Las ventajas del islote pancreático con respecto a la insulinoterapia, es enorme.
4.3) Productos competitivos o complementarios. Precios de mercado de los mismos.
Identificar ventajas respecto a la competencia.
El trasplante de islotes porcinos presentará como producto competidor a la insulina aplicada en forma exógena y a las bombas de insulina.
4.4) Las ventajas del trasplante de islotes son notorias:
.El paciente no se aplica insulina.
.Vuelve a tener células secretoras de insulina.
.No presenta los inconvenientes de llevar un aparato aplicado en su cuerpo (bomba de insulina).
.El paciente deja de tener hipoglucemias.
.El paciente normaliza su Hemoglobina glicosilada.
Si bien el costo del trasplante de islotes porcinos va a ser alto, va a representar un ahorro enorme si sumamos el costo de las insulinas, aparatos de control, gasto de complicaciones, etc.
La erogación económica que produce la diabetes para las personas, sus familias, la sociedad en general y el estado imponen una gran carga monetaria. Para orientarnos en 2013 la inversión en su tratamiento fue de 10,8 % del gasto sanitario total en el mundo. Para el informe de la FID volcaron sus datos 90 países, consignando que estos destinaron entre el 5 % y 18 % del gasto total asignado a la salud. Como mencioné el gasto sanitario total fue de 548.000 millones de USD en 2013, siendo la proyección 2035 de 627.000millones de USD. Promediado este valor se gastó una cantidad de 1437 de USD estimado por persona. En este valor se incluye el tratamiento y el control de la enfermedad. El 75 % de este gasto total fue para las personas de la franja etaria de 50 a 79 años de edad.
Este gasto por supuesto no es uniforme, existiendo una gran disparidad entre los países y las regiones del planeta. En los países de ingresos bajos y medios donde habitan el 80 % de las personas diabéticas, solo se invirtió el 20 % del presupuesto total antes expuesto. Esto claro, habla de que en los países de ingresos altos el promedio del gasto por persona fue de 5621 USD, contra 356 USD de los países de ingresos bajos o medios.
Si consignamos a EE.UU se gastaron solamente 239.000 millones de USD, que equivaldría al 36 % del gasto global. En contraposición China el país de mayor población gastó solamente 38.000 millones de USD. Otra dicotomía la establecen por ejemplo desde estos datos estadísticos Noruega que invirtió por persona 10.368 USD, contra solo un valor que no llegaría a 30 USD por persona diabética en la República Centroafricana, Somalia y Eritrea (25). Estimación de tamaño, tasa de crecimiento y extensión geográfica.
Básicamente la diabetes tipo 1 representa el 5 al 10 % del total de todas las variantes de la enfermedad. De este número el 90 % son niños y adolescentes. En Europa sobre todo en los países Nórdicos, Reino Unido, Canadá y algunos países Árabes la prevalencia de la Diabetes tipo I es mayor al resto.
En la actualidad en el mundo, según la Federación Internacional de Diabetes (FID) en el mundo hay 382 millones de personas diabéticas, significando el 8,3 % de prevalencia, siendo su distribución muy variable según la región planetaria. La estima es que para el año 2035 este número sea de 592 millones de personas afectadas.
La carga mundial de los 382 millones está representada por un 80 % de personas que residen en países de ingresos bajos y medios.
Durante el año 2013 murieron 5,1 millones de personas diabéticas, uno cada 6 segundos y el gasto en salud representó 548.000 millones de dólares en gastos de salud, el 11% del gasto total en el mundo.
Cabe consignar que todos los pacientes diabéticos tipo 1 utilizan insulina para su tratamiento y aproximadamente un tercio de los diabéticos tipo 2 . Las diabéticas gestacionales la utilizan también en algún momento de la evolución de su enfermedad.
El impacto regional y su crecimiento se van redefiniendo debido a los cambios demográficos y la adopción de nuevos hábitos facilitadores del desarrollo de la enfermedad, como la alimentación y los cambios de la actividad física.
Un dato no menor a tener en cuenta es que el 46 % del total de los pacientes tipo 2 no esta diagnosticado, generando ello las complicaciones crónicas de manera anticipada.
Cabe recordar que estas son, retinopatía con ceguera, nefropatía crónica y diálisis, microangiopatía, neuropatía y macroangiopatía que producen amputaciones y anticipan los daños de las enfermedades coronarias y los eventos vasculares a nivel del sistema nervioso central. Este hecho genera un alto gasto directo e indirecto en salud.
El grupo de países más afectados por el subdiagnóstico pertenecen a África, Medio Oriente, Pacífico Occidental y el sudeste Asiático. Encabezan los paises con mayor prevalencia de tolerancia a la glucosa alterada (TAG), Kuwait, Qatar, Emiratos Arabes, Polonia, Bahrein, Malasia, Hong Kong, Nicaragua, Japón y Singapur.
La Diabetes tipo I en niños de 0 a 14 años representó en 2013, 497.000 afectados y presentó un aumento de incidencia del 3 % anual. El incremento anual de diabetes tipo I es de 79.100 niños debajo de los 15 años en el mundo. Las regiones de mayor prevalencia son Europa con un 26 % del total y le sigue América del Norte y el Caribe con el 22 %. Las cifras de incidencia y prevalencia ante la presentación de la diabetes tipo I, son muy disimiles de acuerdo a las regiones y aún en los mismos países según sus latitudes y características territoriales.
4.5) Las barreras de entrada en el sector específico. Estimar la factibilidad de introducción del producto, proceso o servicio propuesto.
Cumplidos y validados los requerimientos internacionales para el desarrollo de los cerdos DPF y del producto islote porcino microencapsulado, no se ve, ninguna barrera a la entrada del producto.
4.6) Leyes y regulaciones.
El producto “cerdo DPF” debe estar regulado por el SENASA.
El producto “islote porcino microencapsulado”, en el ensayo clínico del año 2019, debe estar regulado por la Comisión Conjunta de Investigación en Salud, del Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires y por el INCUCAI.
5) GRUPO DE TRABAJO
En el área del desarrollo del “Cerdo DPF” los responsables del mismo son los Doctores Ariel Pereda y Javier Capuccio.
Veterinario Ariel Pereda (PhD), es Director del Instituto de patobiología del INTA, miembro del CEIRS-NIH y OFFLU e Investigador adjunto del CONICET.
Veterinario Javier Capuccio (PhD), Investigador del INTA (Coordinador de enfermedades que afectan los cerdos), Investigador asistente del CONICET, Profesor adjunto, clínica de grandes animales, UNLP.
En el área del desarrollo del “islote porcino microencapsulado”, participarán:
En el área médica, el grupo está dirigido por el Dr. Adrián Abalovich, El Dr Abalovich es Profesor Adjunto de Anatomía y Fisiología de la UNSAM (Universidad Nacional de San Martín).
Se formó en Trasplante de Islotes, en el Hospital Claude Huriez de la ciudad de Lille (Francia), colaborando con la preparación del grupo que realizó el primer trasplante de islotes en Francia (1992)
Realizó una pasantía (año 2003) en el Diabetes Research Institute de Miami (USA). donde participó en numerosos trasplantes de islotes.
Efectuó en el Hospital Eva Perón 44 trasplantes de islotes porcinos a pacientes diabéticos (en la actualidad la mayor experiencia en el mundo) en colaboración con la empresa Neocelandesa Living Cell Technologies y la Japonesa Otsuka (actualmente fusionadas en la empresa Diatranz).
Es miembro del “Vanguard Committee” de la Sociedad Internacional de Xenotrasplante, Capítulo de la Sociedad Internacional de Trasplantes.
Es Presidente de la Fundación “ FUNDIABEXO”, fundación para el estudio de la diabetes y el xenotrasplante.
El Dr. Jonathan Lakey, es Profesor de Cirugía e Ingeniería biomédica de la Universidad Irvine de California. Formó parte del protocolo de Edmonton que logró revertir la diabetes en el 85 % de los trasplantados y es actualmente uno de los referentes mundiales en islotes porcinos y microencapsulación.
El Dr. Carlos Wechsler, es Jefe de Diabetes del Hospital Eva Perón y quien sigue con el control diabetológico a los pacientes trasplantados. Vicepresidente de la Fundación “FUNDIABEXO”.
La Dra. Mariana Carulla y Dr. Martin Ezequiel Siciliano son Bioquímicos del HIGA Eva Perón y han sido los responsables del cultivo de islotes en el ensayo clínico colaborativo con Living Cell Technologies/Otsuka.
6) BIBLIOGRAFÍA
1) National Kidney Foundation, www.kidney.org/news/newsroom.
2) http://www.incucai.gov.ar/files/docs-incucai/Materiales/informes-estadisticos/19-memoria_2015.pdf.
3) Schuurman HJ, The International Xenotransplantation Association consensus statement on conditions for undertaking clinical trials of porcine islet products in type 1 diabetes--chapter 2: Source pigs. Xenotransplantation 2009;16 (4):215-22.
4) Wilson CA, Porcine endogenous retroviruses and xenotransplantation. Cell. Mol.Life Sci. 2008; 65: 3399-3412.
5) Armostrong JA,Porterfield JS and De Madrid AT, C type virus particules in pig kidney cell lines. J Gen Virol. 1971; 10: 195-198.
6) Patience C, Takeuchi Y and Weiss RA, infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nat med 1997, 3: 282-286.
7) Spizzo T, Denner J, Gazda L, martin m, Nathu D, Scoubie l, Takeuchi Y, First update of the International Xenotransplantation Association consensus statement on conditions for undertaking clinical trials of porcine islet products in type 1 diabetes--chapter 2a: Source pigs-preventing xenozoonoses. Xenotransplantation 2016, 23: 3-13.
8) Second WHO global consultation on regulatory requirements for xenotransplantation clinical trials. Geneva, Switzerland, 17-19 October 2011.
9) Denner J. Porcine endogenous retroviruses (PERVs) and xenotransplantation: screening for transmission in several clinical trials and in experimental models using non-human primates. Ann Transplant 2003;8(3):39-48.
10) Specke V, Plesker R, Wood J, Coulibaly C, Suling K, Patience C y Denner J: No in vivo infection of triple immunosuppressed non human primates after inoculation with high titers of porcine endogenous retrovirus.Xenotransplantation 2009;16: 34-44.
11) Yang L, Guell M, Niu D,George H, Lesha E, Grishin D, Aach J, Shrock E, Xu W, Poci J, Cortazio R, Wilkinson R, Fishman J and Church G. Genome- wide inactivation of porcine endogenous retroviruses ( PERVs) Science; 350: 1101-1104.
12) Centers for disease control and prevention. U.S. Public Health Service Guideline on infectious disease issues in xenotransplantation. MMWR 2001; 50: 1-46.
13) U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Source animal, product, preclinical and clinical issues concerning the use of xenotransplantations in humans. 2003.
14) Sereday M, Martí M. Epidemiología de la diabetes en Latinoamérica en Diabetes Mellitus, M. Ruiz, Tercera edición. Ed. Akadia, cap.2, 2004.
15) Gagliardino JJ. Aspectos socioeconómicos de la Diabetes Mellitus, en Diabetes Mellitus, M. Ruiz, Tercera Edición. Ed. Akadia, cap.43, 2004.
16) Shapiro A, Lakey J, Ryan E. Islet transplantation in seven patients with type I Diabetes Mellitus using a corticoid free immunosupresive regimen. N Engl J Med 2000; 343: 230-238.
17) Lim F, Sun AM. Microencapsulated islets as bioartificial endocrine pancreas. Science 1980; 210: 908-910.
18) )Hecht G, Eventov-Friedman S, Rosen C, Shezen E, Tchorsh D, Aronovich A, et al. Embryonic pig pancreatic tissue for the treatment of diabetes in a nonhuman primate model. Proc Nat Acad Sci USA.2009;106:8659–8664. doi: 10.1073/pnas.0812253106.
19) Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, et al. Prolonged diabetes reversal after intraportal xenotransplantation of wild-type porcine islets in immunosuppressed nonhuman primates.Nat Med. 2006;12:301–303. doi: 10.1038/nm1369.
20) Ayares D, Phelps C, Vaught T, Ball S. Genetic engineering of pigs for improved transplant outcomes. Xenotransplantation.2007;14: 428.
21) Cardona K, Korbutt GS, Milas Z, et al. Long-term survival of neonatal porcine islets in nonhuman primates by targeting costimulation pathways. Nat Med. 2006;12: 304–306.
22) Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginate macroencapsulation of pig islets allows correction of streptozotocin-induced diabetes in primates up to 6 months without immunosuppression.Transplantation. 2010 Nov 27;90 (10):1054-62.
23) Living Cell Technologies: news June 24, 2009. www.lctglobal.com
24) Mohiuddin MM, Singh AK, Corcoran PC, Hoyt RF, Thomas ML 3rd, Lewis BG, Eckhaus M, Reimann KA, Klymiuk N, Wolf E, Ayares D, Horvath KA. One year heterotopic cardiac xenograft survival in a pig to baboon model.Am J Transplant 2014; 14: 488-9.
25) Atlas de la Diabetes de la Federación Internacional de Diabetes, 6ta edición 2014.
| Firmante | Distrito | Bloque |
|---|---|---|
| ROSSI, BLANCA ARACELI | CORDOBA | UNIDOS POR UNA NUEVA ARGENTINA |
| BREZZO, MARIA EUGENIA | CORDOBA | UNIDOS POR UNA NUEVA ARGENTINA |
| NAZARIO, ADRIANA MONICA | CORDOBA | UNIDOS POR UNA NUEVA ARGENTINA |
Giro a comisiones en Diputados
| Comisión |
|---|
| ACCION SOCIAL Y SALUD PUBLICA (Primera Competencia) |
Trámite en comisión(Cámara de Diputados)
| Fecha | Movimiento | Resultado |
|---|---|---|
| 23/08/2016 | DICTAMEN | Aprobado por unanimidad con modificaciones |
Dictamen
| Cámara | Dictamen | Texto | Fecha |
|---|---|---|---|
| Diputados | Orden del Dia 0431/2016 | CON MODIFICACIONES | 29/08/2016 |
Trámite
| Cámara | Movimiento | Fecha | Resultado |
|---|---|---|---|
| Diputados | SOLICITUD DE SER COFIRMANTE DE LA DIPUTADA BREZZO (A SUS ANTECEDENTES) | ||
| Diputados | SOLICITUD DE SER COFIRMANTE DE LA DIPUTADA NAZARIO (A SUS ANTECEDENTES) | ||
| Diputados | APROBACION ARTICULO 114 DEL REGLAMENTO DE LA H CAMARA DE DIPUTADOS; COMUNICADO EL 12/09/2016 | APROBADO |